Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer ( EA ), también conocida simplemente como Alzheimer , es una enfermedad neurodegenerativa que generalmente comienza lentamente y empeora progresivamente. [2] Es la causa de 60 a 70% de los casos de demencia . [2] El síntoma temprano más común es la dificultad para recordar eventos recientes . [1] A medida que avanza la enfermedad, los síntomas pueden incluir problemas con el lenguaje , desorientación (incluso perderse fácilmente), cambios de humor , pérdida de motivación , descuido y problemas de comportamiento .[1] [2] A medida que la condición de una persona disminuye, a menudo se aleja de la familia y la sociedad. [1] Gradualmente, las funciones corporales se pierden y, en última instancia, conducen a la muerte. [10] Aunque la velocidad de progresión puede variar, la esperanza de vida típica después del diagnóstico es de tres a nueve años. [7] [11]

Enfermedad de Alzheimer
Otros nombresEnfermedad de Alzheimer, Alzheimer
Dibujo que compara un cerebro envejecido normal (izquierda) y el cerebro de una persona con Alzheimer (derecha). Se señalan las características que separan a los dos.
Pronunciación
  • ˈAltshʌɪməz
EspecialidadNeurología
SíntomasDificultad para recordar eventos recientes, problemas con el lenguaje , desorientación , cambios de humor [1] [2]
Inicio habitualMás de 65 años [3]
DuraciónLargo plazo [2]
CausasPoco entendido [1]
Factores de riesgoGenética , traumatismos craneoencefálicos , depresión , hipertensión [1] [4]
Método de diagnósticoBasado en síntomas y pruebas cognitivas después de descartar otras posibles causas [5]
Diagnóstico diferencialEnvejecimiento normal [1]
MedicamentoInhibidores de la acetilcolinesterasa , antagonistas del receptor de NMDA (beneficio pequeño) [6]
PronósticoEsperanza de vida de 3 a 9 años [7]
Frecuencia29,8 millones (2015) [8]
FallecidosPara todas las demencias 1,9 millones (2015) [9]

La causa de la enfermedad de Alzheimer no se conoce bien. [1] Existen muchos factores de riesgo ambientales y genéticos asociados con su desarrollo. El factor de riesgo genético más fuerte proviene de un alelo de APOE . [12] [13] Otros factores de riesgo incluyen antecedentes de traumatismo craneoencefálico , depresión clínica e hipertensión arterial . [1] El proceso de la enfermedad se asocia en gran medida con placas amiloides , ovillos neurofibrilares y pérdida de conexiones neuronales en el cerebro . [10] Un diagnóstico probable se basa en el historial de la enfermedad y pruebas cognitivas con imágenes médicas y análisis de sangre para descartar otras posibles causas. [5] Los síntomas iniciales a menudo se confunden con el envejecimiento normal. [1] Se necesita un examen del tejido cerebral para un diagnóstico definitivo, pero esto solo puede tener lugar después de la muerte . [10] Se sabe que la buena nutrición , la actividad física y la participación social son beneficiosos en general para el envejecimiento, y pueden ayudar a reducir el riesgo de deterioro cognitivo y Alzheimer; en 2019 se realizaron ensayos clínicos para analizar estas posibilidades. [10] No hay medicamentos o suplementos que hayan demostrado reducir el riesgo. [14]

Ningún tratamiento detiene o revierte su progresión, aunque algunos pueden mejorar temporalmente los síntomas. [2] Las personas afectadas dependen cada vez más de la ayuda de otros, lo que a menudo supone una carga para el cuidador . [15] Las presiones pueden incluir elementos sociales, psicológicos, físicos y económicos. [15] Los programas de ejercicio pueden ser beneficiosos con respecto a las actividades de la vida diaria y potencialmente pueden mejorar los resultados. [16] Los problemas de conducta o la psicosis debidos a la demencia a menudo se tratan con antipsicóticos , pero por lo general no se recomiendan, ya que hay pocos beneficios y un mayor riesgo de muerte prematura. [17] [18]

En 2015, había aproximadamente 29,8 millones de personas en todo el mundo con EA [8] con alrededor de 50 millones de todas las formas de demencia en 2020. [2] Con mayor frecuencia comienza en personas mayores de 65 años, aunque hasta un 10 por ciento de los casos son de inicio temprano y afectan a personas de entre 30 y 60 años. [10] [3] Afecta aproximadamente al 6% de las personas de 65 años o más. [1] En 2015, todas las formas de demencia provocaron alrededor de 1,9 millones de muertes. [9] La enfermedad lleva el nombre del psiquiatra y patólogo alemán Alois Alzheimer , quien la describió por primera vez en 1906. [19] La carga financiera de Alzheimer sobre la sociedad es grande, a la par de los costos del cáncer y las enfermedades cardíacas, con un costo de 200 mil millones de dólares en Nosotros solos. [14] [20]

El curso de la enfermedad de Alzheimer se describe generalmente en tres etapas, con un patrón progresivo de la cognitiva y funcional deterioro . [21] [10] Las tres etapas se describen como temprana o leve, media o moderada y tardía o grave. [21] [10] Se sabe que la enfermedad se dirige al hipocampo, que está asociado con la memoria , y este es el responsable de los primeros síntomas de deterioro de la memoria. A medida que avanza la enfermedad, también lo hace el grado de deterioro de la memoria. [10]

Primeros síntomas

Etapas de la atrofia en el Alzheimer.

Los primeros síntomas a menudo se atribuyen erróneamente al envejecimiento o al estrés . [22] Las pruebas neuropsicológicas detalladas pueden revelar dificultades cognitivas leves hasta ocho años antes de que una persona cumpla con los criterios clínicos para el diagnóstico de EA. [23] Estos primeros síntomas pueden afectar las actividades más complejas de la vida diaria . [24] El déficit más notable es la pérdida de memoria a corto plazo , que se manifiesta como dificultad para recordar hechos aprendidos recientemente e incapacidad para adquirir nueva información. [23] [25]

Los problemas sutiles con las funciones ejecutivas de atención , planificación , flexibilidad y pensamiento abstracto , o deficiencias en la memoria semántica (memoria de significados y relaciones de conceptos) también pueden ser sintomáticos de las primeras etapas de la EA. [23] La apatía y la depresión se pueden observar en esta etapa, siendo la apatía el síntoma más persistente durante el curso de la enfermedad. [26] [27] La etapa preclínica de la enfermedad también se ha denominado deterioro cognitivo leve (DCL). [25] A menudo se encuentra que esta es una etapa de transición entre el envejecimiento normal y la demencia . El DCL puede presentarse con una variedad de síntomas, y cuando la pérdida de memoria es el síntoma predominante, se denomina DCL amnésico y con frecuencia se ve como una etapa prodrómica de la enfermedad de Alzheimer. [28] El DCL amnésico tiene una probabilidad superior al 90% de estar asociado con la enfermedad de Alzheimer. [29]

Etapa temprana

En las personas con EA, el creciente deterioro del aprendizaje y la memoria eventualmente conduce a un diagnóstico definitivo. En un pequeño porcentaje, las dificultades con el lenguaje, las funciones ejecutivas, la percepción ( agnosia ) o la ejecución de movimientos ( apraxia ) son más prominentes que los problemas de memoria. [30] AD no afecta a todas las capacidades de memoria por igual. Los recuerdos más antiguos de la vida de la persona ( memoria episódica ), los hechos aprendidos ( memoria semántica ) y la memoria implícita (la memoria del cuerpo sobre cómo hacer las cosas, como usar un tenedor para comer o cómo beber de un vaso) se ven afectados. en menor grado que nuevos hechos o recuerdos. [31] [32]

Los problemas del lenguaje se caracterizan principalmente por un vocabulario reducido y una fluidez de palabras disminuida , lo que lleva a un empobrecimiento general del lenguaje oral y escrito . [30] [33] En esta etapa, la persona con Alzheimer generalmente es capaz de comunicar ideas básicas de manera adecuada. [30] [33] [34] Al realizar tareas de motricidad fina como escribir, dibujar o vestirse, pueden presentarse ciertas dificultades de coordinación y planificación de movimientos (apraxia), pero por lo general pasan desapercibidas. [30] A medida que avanza la enfermedad, las personas con EA a menudo pueden continuar realizando muchas tareas de forma independiente, pero pueden necesitar ayuda o supervisión con las actividades más exigentes cognitivamente. [30]

Etapa intermedia

El deterioro progresivo eventualmente dificulta la independencia, y los sujetos no pueden realizar las actividades más comunes de la vida diaria. [30] Las dificultades del habla se hacen evidentes debido a la incapacidad para recordar el vocabulario , lo que conduce a frecuentes sustituciones incorrectas de palabras ( parafasias ). Las habilidades de lectura y escritura también se pierden progresivamente. [30] [34] Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas a medida que pasa el tiempo y avanza la EA, por lo que aumenta el riesgo de caídas. [30] Durante esta fase, los problemas de memoria empeoran y es posible que la persona no reconozca a los parientes cercanos. [30] La memoria a largo plazo , que antes estaba intacta, se ve afectada. [30]

Los cambios conductuales y neuropsiquiátricos se vuelven más frecuentes. Las manifestaciones comunes son vagabundeo , irritabilidad y labilidad emocional , que conducen al llanto, arrebatos de agresión no premeditada o resistencia a la prestación de cuidados. [30] También puede aparecer la puesta del sol . [35] Aproximadamente el 30% de las personas con EA desarrollan identificaciones erróneas ilusorias y otros síntomas delirantes . [30] Los sujetos también pierden la percepción del proceso de su enfermedad y sus limitaciones ( anosognosia ). [30] Se puede desarrollar incontinencia urinaria . [30] Estos síntomas crean estrés para los familiares y cuidadores, que puede reducirse trasladando a la persona de la atención domiciliaria a otras instalaciones de atención a largo plazo . [30] [36]

Etapa tardía

Un cerebro normal a la izquierda y un cerebro de Alzheimer en etapa tardía a la derecha.

Durante la etapa final, conocida como etapa tardía o etapa severa, el paciente depende completamente de los cuidadores. [10] [21] [30] El lenguaje se reduce a frases simples o incluso a palabras sueltas, lo que eventualmente conduce a una pérdida total del habla. [30] [34] A pesar de la pérdida de las habilidades del lenguaje verbal, las personas a menudo pueden comprender y devolver señales emocionales. Aunque la agresividad todavía puede estar presente, la apatía extrema y el agotamiento son síntomas mucho más comunes. Las personas con la enfermedad de Alzheimer finalmente no podrán realizar ni siquiera las tareas más simples de forma independiente; la masa muscular y la movilidad se deterioran hasta el punto en que están postrados en cama y no pueden alimentarse por sí mismos. La causa de la muerte suele ser un factor externo, como una infección de úlceras por presión o neumonía , no la enfermedad en sí. [30]

Se cree que la enfermedad de Alzheimer ocurre cuando cantidades anormales de beta amiloide , que se acumulan extracelularmente como placas amiloides , y proteínas tau , que se acumulan intracelularmente como ovillos neurofibrilares , se forman en el cerebro que afectan el funcionamiento neuronal y la conectividad, lo que resulta en una pérdida progresiva de la función cerebral. [37] [38] Esta capacidad alterada de eliminación de proteínas está relacionada con la edad y se relaciona con otras enfermedades neurodegenerativas. [39] [40]

La causa de la mayoría de los casos de Alzheimer aún se desconoce, excepto en el 1-2% de los casos en los que se han identificado diferencias genéticas deterministas. [12] Existen varias hipótesis en competencia que intentan explicar la causa de la enfermedad.

Genético

Solo el 1-2% de los casos de Alzheimer se heredan ( autosómico dominante ). Estos tipos se conocen como enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano , pueden tener un inicio muy temprano y una tasa de progresión más rápida. [12] La EA familiar de aparición temprana se puede atribuir a mutaciones en uno de tres genes: los que codifican la proteína precursora beta amiloide (APP) y las presenilinas PSEN1 y PSEN2 . [29] La mayoría de las mutaciones en los genes APP y presenilina aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta amiloide (Aβ) 42, que es el componente principal de las placas amiloides . [41] Algunas de las mutaciones simplemente alteran la proporción entre Aβ42 y las otras formas principales, en particular Aβ40, sin aumentar los niveles de Aβ42. [42] Otros dos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante son ABCA7 y SORL1 . [43]

La mayoría de los casos de Alzheimer no se heredan y se denominan EA esporádicos, en los que las diferencias ambientales y genéticas pueden actuar como factores de riesgo . La mayoría de los casos de EA esporádica en contraste con la EA familiar son EA de inicio tardío (LOAD) que se desarrollan después de los 65 años. Menos del 5% de la EA esporádica tiene un inicio más temprano. [12] El factor de riesgo genético más fuerte para la EA esporádica es APOEε4 . [13] APOEε4 es uno de los cuatro alelos de la apolipoproteína E (APOE). APOE juega un papel importante en las proteínas de unión a lípidos en las partículas de lipoproteínas y el alelo épsilon4 altera esta función. [44] Entre el 40 y el 80% de las personas con EA poseen al menos un alelo APOEε4. [45] El alelo APOEε4 aumenta el riesgo de la enfermedad en tres veces en heterocigotos y en 15 veces en homocigotos. [46] Como muchas enfermedades humanas, los efectos ambientales y los modificadores genéticos dan como resultado una penetrancia incompleta . Por ejemplo, ciertas poblaciones nigerianas no muestran la relación entre la dosis de APOEε4 y la incidencia o la edad de aparición de la enfermedad de Alzheimer observada en otras poblaciones humanas. [47] [48] ​​Los primeros intentos de cribar hasta 400 genes candidatos para su asociación con EA esporádica de aparición tardía (LOAD) dieron como resultado un rendimiento bajo. [46] [49] Los estudios más recientes de asociación de todo el genoma (GWAS) han encontrado 19 áreas en los genes que parecen afectar el riesgo. [50] Estos genes incluyen: CASS4 , CELF1 , FERMT2 , HLA-DRB5 , INPP5D , MEF2C , NME8 , PTK2B , SORL1 , ZCWPW1 , SLC24A4 , CLU , PICALM , CR1 , BIN1 , MS4A , ABCA7 , EPHA1 y CD2AP . [50]

Los alelos del gen TREM2 se han asociado con un riesgo de 3 a 5 veces mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. [51] [52] Un mecanismo de acción sugerido es que en algunas variantes de TREM2, los glóbulos blancos en el cerebro ya no pueden controlar la cantidad de beta amiloide presente. Muchos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) están asociados con la enfermedad de Alzheimer, y un estudio de 2018 agregó 30 SNP al diferenciar la EA en 6 categorías, que incluyen memoria, lenguaje, visuoespacial y funcionamiento ejecutivo. [53]

Mutación de Osaka

Se encontró que un árbol genealógico japonés de la enfermedad de Alzheimer familiar estaba asociado con una mutación por deleción del codón 693 de APP. [54] Esta mutación y su asociación con la enfermedad de Alzheimer se informó por primera vez en 2008, [55] y se conoce como la mutación de Osaka. Solo los homocigotos con esta mutación desarrollan la enfermedad de Alzheimer. Esta mutación acelera la oligomerización de Aβ pero las proteínas no forman las fibrillas amiloides que se agregan en placas amiloides, lo que sugiere que es la oligomerización de Aβ más que las fibrillas la que puede ser la causa de esta enfermedad. Los ratones que expresan esta mutación tienen todas las patologías habituales de la enfermedad de Alzheimer. [56]

Hipótesis colinérgica

La hipótesis más antigua, en la que se basan la mayoría de las terapias farmacológicas, es la hipótesis colinérgica , [57] que propone que la EA es causada por una síntesis reducida del neurotransmisor acetilcolina . La hipótesis colinérgica no ha mantenido un apoyo generalizado, en gran parte porque los medicamentos destinados a tratar la deficiencia de acetilcolina no han sido muy efectivos. [58]

Hipótesis amiloide

La hipótesis amiloide de 1991 postuló que los depósitos extracelulares de beta amiloide (Aβ) son la causa fundamental de la enfermedad. [59] [60] El apoyo para este postulado proviene de la ubicación del gen de la proteína precursora amiloide (APP) en el cromosoma 21 , junto con el hecho de que las personas con trisomía 21 (síndrome de Down) que tienen una copia del gen adicional casi universalmente exhiben al menos los primeros síntomas de la EA a los 40 años de edad. [61] [62] Además, una isoforma específica de apolipoproteína, APOE4 , es un factor de riesgo genético importante para la EA. Si bien las apolipoproteínas mejoran la descomposición de la beta amiloide, algunas isoformas no son muy efectivas en esta tarea (como APOE4), lo que conduce a una acumulación excesiva de amiloide en el cerebro. [63]

Hipótesis Tau

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la proteína tau conducen a la desintegración de los microtúbulos en las células cerebrales.

La hipótesis de tau propone que las anomalías de la proteína tau inician la cascada de la enfermedad. [60] En este modelo, la tau hiperfosforilada comienza a emparejarse con otros hilos de tau como filamentos helicoidales emparejados . Con el tiempo, forman ovillos neurofibrilares dentro de los cuerpos de las células nerviosas. [64] Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran, destruyendo la estructura del citoesqueleto de la célula que colapsa el sistema de transporte de la neurona. [65] Esto puede resultar primero en un mal funcionamiento de la comunicación bioquímica entre las neuronas y más tarde en la muerte de las células. [66]

Hipótesis inflamatoria

Varios estudios relacionan las proteínas tau y beta amiloide mal plegadas asociadas con la patología de la EA como causantes del estrés oxidativo que conduce a la inflamación crónica. [67] La inflamación sostenida (neuroinflamación) también es una característica de otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y la ELA . [68] Las infecciones por espiroquetas también se han relacionado con la demencia. [69] [70]

Las alteraciones del sueño se consideran un posible factor de riesgo de inflamación en la EA. Los problemas del sueño se han visto como una consecuencia de la EA, pero los estudios sugieren que, en cambio, pueden ser un factor causal. Se cree que las alteraciones del sueño están relacionadas con la inflamación persistente. [71] Se ha sugerido un posible papel de la infección periodontal crónica [72] y la microbiota intestinal . [73]

Otras hipótesis

Se ha propuesto una hipótesis neurovascular que afirma que puede estar implicado un mal funcionamiento de la barrera hematoencefálica . [74]

La homeostasis celular de biometales como el cobre iónico, el hierro y el zinc se interrumpe en la EA, aunque no está claro si esto es producido por o causa los cambios en las proteínas. Estos iones afectan y son afectados por tau, APP y APOE, [75] y su desregulación puede causar estrés oxidativo que puede contribuir a la patología. [76] [77] [78] [79] [80] La calidad de algunos de estos estudios ha sido criticada, [81] [82] y el vínculo sigue siendo controvertido. [83] La mayoría de los investigadores no apoyan una conexión causal con el aluminio. [82]

El tabaquismo es un factor de riesgo importante para la EA. [84] Los marcadores sistémicos del sistema inmunitario innato son factores de riesgo de la EA de aparición tardía. [85]

Existe evidencia tentativa de que la exposición a la contaminación del aire puede ser un factor que contribuya al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [86] [87]

Una hipótesis postula que la disfunción de los oligodendrocitos y su mielina asociada durante el envejecimiento contribuye al daño del axón, que luego causa la producción de amiloide y la hiperfosforilación de tau como efecto secundario. [88] [89]

La retrogénesis es una hipótesis médica sobre el desarrollo y progreso de la enfermedad de Alzheimer propuesta por Barry Reisberg en la década de 1980. [90] La hipótesis es que así como el feto atraviesa un proceso de neurodesarrollo que comienza con la neurulación y termina con la mielinización , el cerebro de las personas con EA pasa por un proceso de neurodegeneración inverso que comienza con la desmielinización y muerte de los axones (materia blanca) y termina con la muerte de la materia gris. [91] Asimismo, la hipótesis es que a medida que los bebés atraviesan estados de desarrollo cognitivo , las personas con EA atraviesan el proceso inverso de deterioro cognitivo progresivo . [90] Reisberg desarrolló la herramienta de evaluación de cuidados conocida como "FAST" (Herramienta de estadificación de evaluación funcional) que, según él, permite a los que cuidan a personas con EA identificar las etapas de progresión de la enfermedad y brinda consejos sobre el tipo de atención necesaria en cada etapa. . [90] [92]

La asociación con la enfermedad celíaca no está clara, con un estudio de 2019 que no encontró un aumento en la demencia en general en aquellos con EC, mientras que una revisión de 2018 encontró una asociación con varios tipos de demencia, incluida la EA. [93] [94]

Las quinureninas son un metabolito aguas abajo del triptófano y tienen el potencial de ser neuroactivo. Esto puede estar asociado con los síntomas neuropsiquiátricos y el pronóstico cognitivo en la demencia leve. Un estudio de cinco años se centró en el papel de la quinurenina en la enfermedad de Alzheimer y cuerpos de Lewy, y encontró que su aumento se asocia con más alucinaciones. [95]

Imágenes histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer, en el área CA3 del hipocampo , que muestran una placa amiloide (arriba a la derecha), ovillos neurofibrilares (abajo a la izquierda) y cuerpos de degeneración granulovacuolar (parte inferior central)

Neuropatología

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida da como resultado una gran atrofia de las regiones afectadas, incluida la degeneración del lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y la circunvolución del cíngulo . [96] La degeneración también está presente en los núcleos del tronco encefálico, particularmente en el locus coeruleus en la protuberancia . [97] Los estudios que utilizan MRI y PET han documentado reducciones en el tamaño de regiones cerebrales específicas en personas con EA a medida que progresaban desde un deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer, y en comparación con imágenes similares de adultos mayores sanos. [98] [99]

Tanto las placas como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles al microscopio en el cerebro de los afectados por la EA [100], especialmente en el hipocampo . [101] Las placas son depósitos densos, en su mayoría insolubles , de péptido beta-amiloide y material celular fuera y alrededor de las neuronas. Los enredos (ovillos neurofibrilares) son agregados de la proteína tau asociada a los microtúbulos que se ha hiperfosforilado y se acumula dentro de las propias células. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos como consecuencia del envejecimiento, los cerebros de las personas con EA tienen una mayor cantidad de ellos en regiones específicas del cerebro, como el lóbulo temporal. [102] Los cuerpos de Lewy no son raros en el cerebro de las personas con EA. [103]

Bioquímica

Las enzimas actúan sobre la APP (proteína precursora beta amiloide) y la cortan en fragmentos. El fragmento beta-amiloide es crucial en la formación de placas amiloides en la EA.

La enfermedad de Alzheimer se ha identificado como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas , una proteopatía , causada por la acumulación de proteína beta amiloide plegada anormalmente en placas amiloides y de proteína tau en ovillos neurofibrilares en el cerebro. [104] Las placas están formadas por pequeños péptidos , de 39 a 43  aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide (Aβ). La beta amiloide es un fragmento de la proteína precursora beta amiloide (APP) más grande, una proteína transmembrana que penetra la membrana de la neurona. La APP es fundamental para el crecimiento, la supervivencia y la reparación de las neuronas después de la lesión. [105] [106] En la enfermedad de Alzheimer, la gamma secretasa y la beta secretasa actúan juntas en un proceso proteolítico que hace que la APP se divida en fragmentos más pequeños. [107] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta amiloide, que luego forman grupos que se depositan en el exterior de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas amiloides . [100] [108]

La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau . Cada neurona tiene un citoesqueleto , una estructura de soporte interna formada en parte por estructuras llamadas microtúbulos . Estos microtúbulos actúan como pistas, guiando nutrientes y moléculas desde el cuerpo de la célula hasta los extremos del axón y viceversa. Una proteína llamada tau estabiliza los microtúbulos cuando se fosforila y, por lo tanto, se denomina proteína asociada a los microtúbulos . En la EA, la tau sufre cambios químicos, volviéndose hiperfosforilada ; luego comienza a emparejarse con otros hilos, creando ovillos neurofibrilares y desintegrando el sistema de transporte de la neurona. [109] La tau patógena también puede causar muerte neuronal a través de la desregulación de elementos transponibles . [110]

Mecanismo de la enfermedad

Se desconoce exactamente cómo las alteraciones de la producción y agregación del péptido beta-amiloide dan lugar a la patología de la EA. [111] [112] La hipótesis amiloide tradicionalmente apunta a la acumulación de péptidos beta-amiloides como el evento central que desencadena la degeneración neuronal. La acumulación de fibrillas de amiloide agregadas , que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de interrumpir la homeostasis del ión calcio de la célula , induce la muerte celular programada ( apoptosis ). [113] También se sabe que A β se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células de los cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer y también inhibe ciertas funciones enzimáticas y la utilización de la glucosa por las neuronas. [114]

Varios procesos inflamatorios y citocinas también pueden tener un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es un marcador general de daño tisular en cualquier enfermedad y puede ser secundario a daño tisular en la EA o un marcador de una respuesta inmunológica. [115] Cada vez hay más pruebas de una fuerte interacción entre las neuronas y los mecanismos inmunológicos del cerebro. La obesidad y la inflamación sistémica pueden interferir con los procesos inmunológicos que promueven la progresión de la enfermedad. [116]

En la EA se han descrito alteraciones en la distribución de diferentes factores neurotróficos y en la expresión de sus receptores como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [117] [118]

Tomografía por emisión de positrones del cerebro de una persona con EA que muestra una pérdida de función en el lóbulo temporal

La enfermedad de Alzheimer generalmente se diagnostica basándose en el historial médico de la persona , los antecedentes de los familiares y las observaciones del comportamiento. La presencia de rasgos neurológicos y neuropsicológicos característicos y la ausencia de condiciones alternativas es de apoyo. [119] [120] Las imágenes médicas avanzadas con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI) y con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET) se pueden utilizar para ayudar a excluir otras patologías cerebrales o subtipos de demencia. [121] Además, puede predecir la conversión de etapas prodrómicas (deterioro cognitivo leve) a la enfermedad de Alzheimer. [122] Agentes de diagnóstico radiofarmacéutico aprobados utilizados en la PET para pacientes con enfermedad de Alzheimer: florbetapir (2012), flutemetamol (2013), florbetaben (2014), flortaucipir (2020). [123]

La evaluación del funcionamiento intelectual, incluidas las pruebas de memoria, puede caracterizar aún más el estado de la enfermedad. [22] Las organizaciones médicas han creado criterios de diagnóstico para facilitar y estandarizar el proceso de diagnóstico para los médicos en ejercicio. El diagnóstico puede confirmarse post-mortem con una precisión muy alta cuando se dispone de material cerebral y se puede examinar histológicamente . [124]

Criterios

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares (NINCDS) y la Asociación de Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (ADRDA, ahora conocida como Asociación de Alzheimer ) establecieron los criterios de diagnóstico de Alzheimer NINCDS-ADRDA más comúnmente utilizados para el diagnóstico en 1984, [124] ampliamente actualizado en 2007. [125] Estos criterios requieren que la presencia de deterioro cognitivo y un síndrome de demencia sospechado se confirmen mediante pruebas neuropsicológicas para un diagnóstico clínico de EA posible o probable. Se requiere una confirmación histopatológica que incluya un examen microscópico del tejido cerebral para un diagnóstico definitivo. Se ha demostrado una buena fiabilidad y validez estadística entre los criterios diagnósticos y la confirmación histopatológica definitiva. [126] Ocho dominios intelectuales son los más comúnmente afectados en la EA: memoria , lenguaje , habilidades de percepción , atención , habilidades motoras , orientación , resolución de problemas y habilidades funcionales ejecutivas . Estos dominios son equivalentes a los Criterios de Alzheimer de NINCDS-ADRDA que se enumeran en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-IV-TR) publicado por la Asociación Estadounidense de Psiquiatría . [127] [128]

Técnicas

Las pruebas cognitivas como el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) pueden ayudar en el diagnóstico de la EA. En esta prueba se dan instrucciones para copiar dibujos como el que se muestra, recordar algunas palabras, leer y restar números en serie.

Las pruebas neuropsicológicas que incluyen pruebas cognitivas como el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) se utilizan ampliamente para evaluar las deficiencias cognitivas necesarias para el diagnóstico. Se necesitan conjuntos de pruebas más completos para una alta confiabilidad de los resultados, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad. [129] [130] El examen neurológico en la EA temprana generalmente proporcionará resultados normales, excepto por un deterioro cognitivo obvio, que puede no diferir de los que resultan de otros procesos de enfermedades, incluidas otras causas de demencia.

Los exámenes neurológicos adicionales son cruciales en el diagnóstico diferencial de la EA y otras enfermedades. [22] Las entrevistas con miembros de la familia también se utilizan en la evaluación de la enfermedad. Los cuidadores pueden proporcionar información importante sobre las habilidades de la vida diaria, así como sobre la disminución, con el tiempo, de la función mental de la persona . [131] El punto de vista del cuidador es particularmente importante, ya que una persona con EA generalmente no es consciente de sus deficiencias . [132] Muchas veces, las familias también tienen dificultades para detectar los síntomas iniciales de la demencia y es posible que no comuniquen información precisa a un médico. [133]

Las pruebas complementarias brindan información adicional sobre algunas características de la enfermedad o se utilizan para descartar otros diagnósticos. Los análisis de sangre pueden identificar otras causas de demencia además de la EA [22], causas que, en casos raros, pueden ser reversibles. [134] Es común realizar pruebas de función tiroidea , evaluar B12 , descartar sífilis , descartar problemas metabólicos (incluidas pruebas de función renal, niveles de electrolitos y diabetes), evaluar los niveles de metales pesados ​​(p. Ej., Plomo, mercurio) y anemia. (También es necesario descartar el delirio ).

Se emplean pruebas psicológicas para la depresión , ya que la depresión puede ser concurrente con la EA (ver Depresión de la enfermedad de Alzheimer ), un signo temprano de deterioro cognitivo, [135] o incluso la causa. [136] [137]

Debido a la baja precisión, no se recomienda el uso de la exploración C-PIB-PET como una herramienta de diagnóstico temprano o para predecir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer cuando las personas muestran signos de deterioro cognitivo leve (DCL). [138] El uso de escáneres PET con 18 F-FDG, como prueba única, para identificar a las personas que pueden desarrollar la enfermedad de Alzheimer tampoco está respaldado por pruebas. [139]

Las actividades intelectuales como jugar al ajedrez o la interacción social regular se han relacionado con un riesgo reducido de EA en estudios epidemiológicos, aunque no se ha encontrado una relación causal.

No hay evidencia que respalde que alguna medida en particular sea efectiva para prevenir la EA. [14] Los estudios mundiales de medidas para prevenir o retrasar la aparición de la EA a menudo han producido resultados contradictorios. Los estudios epidemiológicos han propuesto relaciones entre ciertos factores modificables, como la dieta, el riesgo cardiovascular, los productos farmacéuticos o las actividades intelectuales, entre otros, y la probabilidad de que una población desarrolle EA. Solo más investigaciones, incluidos los ensayos clínicos, revelarán si estos factores pueden ayudar a prevenir la EA. [14]

Medicamento

Los factores de riesgo cardiovascular, como la hipercolesterolemia , la hipertensión , la diabetes y el tabaquismo , se asocian con un mayor riesgo de aparición y empeoramiento de la evolución de la EA. [140] [141] Los medicamentos para la presión arterial pueden reducir el riesgo. [142] Una revisión encontró que el uso de estatinas , que reducen el colesterol, puede ser beneficioso en el Alzheimer y otras demencias, pero no en la demencia vascular. [143]

En 2007, se pensó que el uso prolongado de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) estaba asociado con una menor probabilidad de desarrollar EA. [144] La evidencia también sugirió la noción de que los AINE podrían reducir la inflamación relacionada con las placas amiloides , pero los ensayos se suspendieron debido a la gran cantidad de eventos adversos. [14] No se ha completado ningún ensayo de prevención. [14] No parecen ser útiles como tratamiento, pero a partir de 2011se pensó que eran candidatos como preventivos presintomáticos. [145] La terapia de reemplazo hormonal en la menopausia , aunque se usó anteriormente, puede aumentar el riesgo de demencia. [146]

Estilo de vida

La evidencia sugiere que la educación superior, el logro ocupacional y la participación en actividades de ocio muestran un riesgo reducido de desarrollar la enfermedad de Alzheimer [147] o de retrasar la aparición de los síntomas. Esto es compatible con la teoría de la reserva cognitiva , que establece que algunas experiencias de la vida resultan en un funcionamiento neuronal más eficiente proporcionando al individuo una reserva cognitiva que retrasa la aparición de las manifestaciones de demencia. [147] La educación retrasa la aparición del síndrome de EA sin cambiar la duración de la enfermedad. [148] Aprender un segundo idioma incluso más tarde en la vida parece retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer. [149]

El ejercicio físico se asocia con una disminución de la tasa de demencia. [150] El ejercicio físico también es eficaz para reducir la gravedad de los síntomas en las personas con enfermedad de Alzheimer. [151]

Dieta

Se considera que la dieta es un factor de riesgo modificable para el desarrollo de demencia. La dieta mediterránea y la dieta DASH están asociadas con un menor deterioro cognitivo. Un enfoque diferente ha sido incorporar elementos de ambas dietas en una conocida como dieta MIND . [152] Estas dietas son generalmente bajas en grasas saturadas mientras proporcionan una buena fuente de carbohidratos, principalmente aquellos que ayudan a estabilizar los niveles de insulina y azúcar en la sangre. [153] Aquellos que consumen una dieta alta en grasas saturadas y carbohidratos simples ( mono y disacáridos ) tienen un riesgo más alto. [154]

Los niveles elevados de azúcar en sangre durante un tiempo prolongado pueden dañar los nervios y causar problemas de memoria si no se controlan. [155] Los factores nutricionales asociados con las dietas propuestas para reducir el riesgo de demencia, incluyen ácidos grasos insaturados , antioxidantes vitamina E , vitamina C , y flavonoides , vitamina B y vitamina D . [156] [157]

La dieta MIND puede ser más protectora, pero se necesitan más estudios. La dieta mediterránea parece ser más protectora contra el Alzheimer que DASH, pero no hay hallazgos consistentes contra la demencia en general. El papel del aceite de oliva necesita más estudios, ya que puede ser uno de los componentes más importantes para reducir el riesgo de deterioro cognitivo y demencia. [152] [158]

En aquellos con enfermedad celíaca o sensibilidad al gluten no celíaca , una dieta estricta libre de gluten puede aliviar los síntomas dado un deterioro cognitivo leve. [159] [94] Una vez que la demencia avanza, ninguna evidencia sugiere que una dieta libre de gluten sea útil. [159]

Ha sido difícil establecer conclusiones sobre los componentes de la dieta, ya que los resultados han diferido entre los estudios basados ​​en la población y los ensayos controlados aleatorios. [160] Hay pruebas limitadas de que el consumo leve a moderado de alcohol, en particular vino tinto , se asocia con un riesgo más bajo de EA. [160] Existe evidencia tentativa de que la cafeína puede ser protectora. [161] Varios alimentos con alto contenido de flavonoides, como el cacao , el vino tinto y el té, pueden reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer. [162] [163] Varios estudios han analizado el posible papel de minerales como el selenio , [164] zinc y cobre . [165] [166] Los suplementos de ácidos grasos omega 3 de plantas y pescado, y el ácido docosahexaenoico (DHA) en la dieta , no parecen beneficiar a las personas con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. [167] [168]

Curcumina a partir de 2010no ha mostrado beneficio en personas a pesar de que existe evidencia tentativa en animales. [169] Existe una evidencia creciente (2020) de la neuroprotección que ofrece el uso de cannabinoides en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, se recomiendan más estudios de población para ver este uso más allá de lo experimental. [170]

No existe cura para la enfermedad de Alzheimer; Los tratamientos disponibles ofrecen un beneficio sintomático relativamente pequeño pero siguen siendo de naturaleza paliativa . Los tratamientos actuales se pueden dividir en farmacéuticos, psicosociales y asistenciales.

Medicamentos

Modelo molecular tridimensional de donepezil , un inhibidor de la acetilcolinesterasa utilizado en el tratamiento de los síntomas de la EA
Estructura molecular de la memantina , un medicamento aprobado para los síntomas avanzados de la EA

Los medicamentos utilizados para tratar los problemas cognitivos de la EA incluyen: cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa ( tacrina , rivastigmina , galantamina y donepezil ) y memantina , un antagonista del receptor NMDA . El beneficio de su uso es pequeño. [171] [172] [173] No se ha demostrado claramente que ningún medicamento retrase o detenga la progresión de la enfermedad.

La reducción de la actividad de las neuronas colinérgicas es una característica bien conocida de la enfermedad de Alzheimer. [174] Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la velocidad a la que se degrada la acetilcolina (ACh), aumentando así la concentración de ACh en el cerebro y combatiendo la pérdida de ACh causada por la muerte de las neuronas colinérgicas. [175] Hay pruebas de la eficacia de estos medicamentos en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, [176] [172] [171] y algunas pruebas de su uso en la etapa avanzada. [171] El uso de estos fármacos en el deterioro cognitivo leve no ha mostrado ningún efecto en el retraso del inicio de la EA. [177] Los efectos secundarios más comunes son náuseas y vómitos , ambos relacionados con el exceso colinérgico. Estos efectos secundarios surgen en aproximadamente el 10-20% de los usuarios, son de gravedad leve a moderada y se pueden controlar ajustando lentamente las dosis de los medicamentos. [178] Los efectos secundarios menos comunes incluyen calambres musculares , disminución de la frecuencia cardíaca ( bradicardia ), disminución del apetito y del peso y aumento de la producción de ácido gástrico . [176]

El glutamato es un neurotransmisor excitador del sistema nervioso , aunque cantidades excesivas en el cerebro pueden provocar la muerte celular a través de un proceso llamado excitotoxicidad que consiste en la sobreestimulación de los receptores de glutamato . La excitotoxicidad ocurre no solo en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otras enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple . [179] La memantina es un antagonista del receptor de NMDA no competitivo que se utilizó por primera vez como agente contra la influenza . Actúa sobre el sistema glutamatérgico bloqueando los receptores NMDA e inhibiendo su sobreestimulación por el glutamato. [179] [180] Se ha demostrado que la memantina tiene un pequeño beneficio en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. [181] Los eventos adversos notificados con memantina son poco frecuentes y leves, e incluyen alucinaciones , confusión , mareos , dolor de cabeza y fatiga . [182] Se ha demostrado que la combinación de memantina y donepezilo "tiene una eficacia estadísticamente significativa pero clínicamente marginal". [183]

Un extracto de Ginkgo biloba conocido como EGb 761 se ha utilizado ampliamente para tratar el Alzheimer y otros trastornos neuropsiquiátricos. [184] Su uso está aprobado en toda Europa. [185] Las pautas de la Federación Mundial de Psiquiatría Biológica enumeran EGb 761 con el mismo peso de evidencia (nivel B) dado a los inhibidores de acetilcolinesterasa y mementina. EGb 761 es el único que mostró una mejoría de los síntomas tanto en la EA como en la demencia vascular. Se considera que EGb 761 puede desempeñar un papel importante ya sea por sí solo o como complemento, especialmente cuando otras terapias resultan ineficaces. [184] Se considera que EGb 761 es neuroprotector; es un eliminador de radicales libres, mejora la función mitocondrial y modula los niveles de serotonina y dopamina. Muchos estudios sobre su uso en la demencia leve a moderada han demostrado que mejora significativamente la función cognitiva, las actividades de la vida diaria y los síntomas neuropsiquiátricos. Sin embargo, no se ha demostrado que su uso prevenga la progresión a la demencia. [184]

Los antipsicóticos atípicos son modestamente útiles para reducir la agresión y la psicosis en personas con enfermedad de Alzheimer, pero sus ventajas se compensan con efectos adversos graves, como accidentes cerebrovasculares , dificultades de movimiento o deterioro cognitivo. [186] Cuando se utilizan a largo plazo, se ha demostrado que se asocian con un aumento de la mortalidad. [187] Parece seguro suspender el uso de antipsicóticos en este grupo de personas. [188]

Intervención psicosocial

Las intervenciones psicosociales se utilizan como complemento del tratamiento farmacéutico y se pueden clasificar en enfoques orientados al comportamiento, la emoción, la cognición o la estimulación. La investigación sobre la eficacia no está disponible y rara vez es específica para la EA, centrándose en cambio en la demencia en general. [189]

Las intervenciones conductuales intentan identificar y reducir los antecedentes y las consecuencias de las conductas problemáticas. Este enfoque no ha tenido éxito en mejorar el funcionamiento general, [190] pero puede ayudar a reducir algunos problemas de conducta específicos, como la incontinencia . [191] Hay una falta de datos de alta calidad sobre la efectividad de estas técnicas en otros problemas de comportamiento como la deambulación. [192] [193] La musicoterapia es eficaz para reducir los síntomas conductuales y psicológicos. [194]

Las intervenciones orientadas a las emociones incluyen terapia de reminiscencia , terapia de validación , psicoterapia de apoyo , integración sensorial , también llamada snoezelen , y terapia de presencia simulada . Una revisión Cochrane no encontró evidencia de que esto sea efectivo. [195] La psicoterapia de apoyo ha recibido poco o ningún estudio científico formal, pero algunos médicos la encuentran útil para ayudar a las personas con discapacidad leve a adaptarse a su enfermedad. [189] La terapia de reminiscencia (RT) implica la discusión de experiencias pasadas individualmente o en grupo, muchas veces con la ayuda de fotografías, artículos del hogar, grabaciones de música y sonido u otros elementos familiares del pasado. Una revisión de 2018 sobre la efectividad de la RT encontró que los efectos eran inconsistentes, de tamaño pequeño y de importancia clínica dudosa, y variaban según el entorno. [196] La terapia de presencia simulada (SPT) se basa en teorías del apego e implica reproducir una grabación con las voces de los familiares más cercanos de la persona con la enfermedad de Alzheimer. Existe evidencia parcial que indica que SPT puede reducir los comportamientos desafiantes . [197] Finalmente, la terapia de validación se basa en la aceptación de la realidad y la verdad personal de la experiencia de otro, mientras que la integración sensorial se basa en ejercicios destinados a estimular los sentidos . No hay evidencia que respalde la utilidad de estas terapias. [198] [199]

El objetivo de los tratamientos orientados a la cognición, que incluyen la orientación a la realidad y el reentrenamiento cognitivo , es la reducción de los déficits cognitivos . La orientación a la realidad consiste en la presentación de información sobre el tiempo, el lugar o la persona para facilitar la comprensión de la persona sobre su entorno y su lugar en ellos. Por otro lado, el reentrenamiento cognitivo intenta mejorar las capacidades deterioradas mediante el ejercicio de las habilidades mentales. Ambos han mostrado cierta eficacia mejorando las capacidades cognitivas, [200] aunque en algunos estudios estos efectos fueron transitorios y también se han informado efectos negativos, como la frustración. [189]

Los tratamientos orientados a la estimulación incluyen arte , música y terapias con mascotas , ejercicio y cualquier otro tipo de actividades recreativas . La estimulación tiene un apoyo modesto para mejorar el comportamiento, el estado de ánimo y, en menor medida, la función. Sin embargo, por importantes que sean estos efectos, el principal soporte para el uso de las terapias de estimulación es el cambio en la rutina de la persona. [189]

Cuidado

Dado que el Alzheimer no tiene cura y gradualmente vuelve a las personas incapaces de atender sus propias necesidades, el cuidado es esencialmente el tratamiento y debe manejarse con cuidado durante el curso de la enfermedad.

Durante las etapas tempranas y moderadas, las modificaciones en el entorno de vida y el estilo de vida pueden aumentar la seguridad del paciente y reducir la carga del cuidador. [201] [202] Ejemplos de tales modificaciones son la adherencia a rutinas simplificadas, la colocación de candados de seguridad, el etiquetado de artículos domésticos para indicar a la persona con la enfermedad o el uso de objetos de la vida diaria modificados. [189] [203] [204] Si comer se vuelve problemático, la comida deberá prepararse en trozos más pequeños o incluso en puré . [205] Cuando surgen dificultades para tragar , es posible que se requiera el uso de tubos de alimentación . En tales casos, la eficacia médica y la ética de la alimentación continua es una consideración importante para los cuidadores y los miembros de la familia. [206] [207] El uso de restricciones físicas rara vez está indicado en cualquier etapa de la enfermedad, aunque hay situaciones en las que son necesarias para prevenir daños a la persona con EA o sus cuidadores. [189]

A medida que avanza la enfermedad, pueden aparecer diferentes problemas médicos, como enfermedades bucales y dentales , úlceras por presión , desnutrición , problemas de higiene o infecciones respiratorias , cutáneas u oculares . Un manejo cuidadoso puede prevenirlos, mientras que se necesita un tratamiento profesional cuando surgen. [208] [209] Durante las etapas finales de la enfermedad, el tratamiento se centra en aliviar el malestar hasta la muerte, a menudo con la ayuda de un hospicio . [210]

Año de vida ajustado por discapacidad para Alzheimer y otras demencias por 100.000 habitantes en 2004.
  Sin datos
  ≤ 50
  50–70
  70–90
  90-110
  110–130
  130-150
  150-170
  170-190
  190–210
  210-230
  230–250
  ≥ 250

Las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer son difíciles de diagnosticar. Por lo general, se realiza un diagnóstico definitivo una vez que el deterioro cognitivo compromete las actividades de la vida diaria, aunque la persona aún puede vivir de forma independiente. Los síntomas progresarán desde problemas cognitivos leves, como la pérdida de memoria, hasta etapas crecientes de alteraciones cognitivas y no cognitivas, eliminando cualquier posibilidad de vida independiente, especialmente en las últimas etapas de la enfermedad. [30]

Se reduce la esperanza de vida de las personas con EA. [211] Después del diagnóstico, suele oscilar entre tres y diez años. [211]

Menos del 3% de las personas viven más de catorce años. [212] Las características de la enfermedad que se relacionan significativamente con una supervivencia reducida son una mayor gravedad del deterioro cognitivo, disminución del nivel funcional, antecedentes de caídas y alteraciones en el examen neurológico. Otras enfermedades coincidentes, como problemas cardíacos , diabetes o antecedentes de abuso de alcohol, también están relacionadas con una supervivencia más corta. [213] [214] [215] Si bien cuanto más temprana es la edad de inicio, mayores son los años de supervivencia total, la esperanza de vida se reduce particularmente en comparación con la población sana entre los más jóvenes. [216] Los hombres tienen un pronóstico de supervivencia menos favorable que las mujeres. [212] [217]

La neumonía y la deshidratación son las causas inmediatas de muerte más frecuentes provocadas por la EA, mientras que el cáncer es una causa de muerte menos frecuente que en la población general. [217]

En los estudios epidemiológicos se utilizan dos medidas principales : incidencia y prevalencia. La incidencia es el número de casos nuevos por unidad de persona-tiempo en riesgo (generalmente el número de nuevos casos por mil personas-año); mientras que la prevalencia es el número total de casos de la enfermedad en la población en un momento dado.

Muertes por millón de personas en 2012 debido a demencias, incluida la enfermedad de Alzheimer
  0–4
  5-8
  9-10
  11-13
  14-17
  18-24
  25–45
  46-114
  115–375
  376–1266

En cuanto a la incidencia, los estudios longitudinales de cohortes (estudios en los que se sigue una población libre de enfermedad a lo largo de los años) proporcionan tasas entre 10 y 15 por mil personas-año para todas las demencias y 5-8 para la EA, [218] [219] lo que significa que la mitad de los casos nuevos de demencia cada año son EA. La edad avanzada es un factor de riesgo principal para la enfermedad y las tasas de incidencia no son iguales para todas las edades: cada cinco años después de los 65 años, el riesgo de contraer la enfermedad se duplica aproximadamente, aumentando de 3 a 69 por mil años persona . [218] [219] También hay diferencias por sexo en las tasas de incidencia, las mujeres tienen un riesgo más alto de desarrollar EA, especialmente en la población mayor de 85 años. [219] [220] En los Estados Unidos , el riesgo de morir por la enfermedad de Alzheimer es un 26% más alto entre la población blanca no hispana que entre la población negra no hispana, mientras que la población hispana tiene un riesgo 30% menor que la población blanca no hispana. [221]

La prevalencia de la EA en las poblaciones depende de diferentes factores, incluida la incidencia y la supervivencia. Dado que la incidencia de EA aumenta con la edad, es particularmente importante incluir la edad media de la población de interés. En los Estados Unidos, se estimó que la prevalencia de Alzheimer fue del 1,6% en 2000, tanto en general como en el grupo de 65 a 74 años, y la tasa aumentó al 19% en el grupo de 75 a 84 y al 42% en el grupo de más de 84 años. [222] Las tasas de prevalencia en las regiones menos desarrolladas son más bajas. [223] La Organización Mundial de la Salud estimó que en 2005, el 0,379% de las personas en todo el mundo tenían demencia, y que la prevalencia aumentaría al 0,441% en 2015 y al 0,556% en 2030. [224] Otros estudios han llegado a conclusiones similares. [223] Otro estudio estimó que en 2006, el 0,40% de la población mundial (rango 0,17 a 0,89%; número absoluto 26,6 millones , rango 11,4 a 59,4 millones ) padecía EA, y que la tasa de prevalencia se triplicaría y el número absoluto se cuadruplicaría en 2050. [225]

Auguste Deter , paciente de Alois Alzheimer, en 1902. El suyo fue el primer caso descrito de lo que se conoció como enfermedad de Alzheimer.

Los antiguos filósofos y médicos griegos y romanos asociaron la vejez con el aumento de la demencia . [19] No fue hasta 1901 que el alemán psiquiatra Alois Alzheimer identificó el primer caso de lo que se conoce como la enfermedad de Alzheimer, que lleva su nombre, en una mujer de cincuenta años de edad, que llamó Auguste D . Siguió su caso hasta que murió en 1906, cuando informó públicamente sobre él por primera vez. [226] Durante los siguientes cinco años, se informaron once casos similares en la literatura médica , algunos de los cuales ya usaban el término enfermedad de Alzheimer. [19] La enfermedad fue descrita por primera vez como una enfermedad distintiva por Emil Kraepelin después de suprimir algunas de las características clínicas (delirios y alucinaciones) y patológicas (cambios arterioscleróticos) contenidas en el informe original de Auguste D. [227] Incluía la enfermedad de Alzheimer , Kraepelin también nombró demencia presenil como un subtipo de demencia senil en la octava edición de su Textbook of Psychiatry , publicado el 15 de julio de 1910. [228]

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se reservó para las personas de entre 45 y 65 años que desarrollaron síntomas de demencia. La terminología cambió a partir de 1977 cuando una conferencia sobre EA concluyó que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y senil eran casi idénticas, aunque los autores también agregaron que esto no descartaba la posibilidad de que tuvieran causas diferentes. [229] Esto finalmente llevó al diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer independientemente de la edad. [230] El término demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT) se usó durante un tiempo para describir la afección en los mayores de 65 años, y la enfermedad de Alzheimer clásica se usó para describir a los más jóvenes. Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer se adoptó formalmente en la nomenclatura médica para describir a individuos de todas las edades con un patrón de síntomas, curso de la enfermedad y neuropatología comunes característicos . [231]

Costos sociales

La demencia, y específicamente la enfermedad de Alzheimer, puede estar entre las enfermedades más costosas para la sociedad en Europa y Estados Unidos, [232] [233], mientras que sus costos en otros países como Argentina, [234] y Corea del Sur, [235] son también alto y ascendente. Estos costos probablemente aumentarán con el envejecimiento de la sociedad, convirtiéndose en un problema social importante . Los costos asociados con la EA incluyen costos médicos directos, como la atención en un hogar de ancianos , costos no médicos directos, como la atención diurna en el hogar , y costos indirectos, como la pérdida de productividad tanto del paciente como del cuidador. [233] Las cifras varían entre los estudios, pero los costos de la demencia en todo el mundo se han calculado alrededor de $ 160 mil millones, [236] mientras que los costos de la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos pueden ser de $ 100 mil millones cada año. [233]

El mayor origen de los costos para la sociedad es la atención a largo plazo por parte de los profesionales de la salud y en particular la institucionalización , que corresponde a 2/3 del costo total para la sociedad. [232] El costo de vida en el hogar también es muy alto, [232] especialmente cuando se tienen en cuenta los costos informales para la familia, como el tiempo de cuidado y la pérdida de ingresos del cuidador. [237]

Los costos aumentan con la gravedad de la demencia y la presencia de alteraciones del comportamiento, [238] y están relacionados con el mayor tiempo de cuidado requerido para la prestación de cuidados físicos. [237] Por lo tanto, cualquier tratamiento que ralentice el deterioro cognitivo, retrase la institucionalización o reduzca las horas de los cuidadores tendrá beneficios económicos. Las evaluaciones económicas de los tratamientos actuales han mostrado resultados positivos. [233]

Carga de cuidado

El papel del cuidador principal a menudo lo asume el cónyuge o un pariente cercano. [239] La enfermedad de Alzheimer es conocida por suponer una gran carga para los cuidadores que incluye aspectos sociales, psicológicos, físicos o económicos. [15] [240] [241] Las personas con EA y sus familias generalmente prefieren la atención domiciliaria. [242] Esta opción también retrasa o elimina la necesidad de niveles de atención más profesionales y costosos. [242] [243] No obstante, dos tercios de los residentes de hogares de ancianos tienen demencias. [189]

Los cuidadores de personas con demencia están sujetos a altas tasas de trastornos físicos y mentales . [244] Los factores asociados con mayores problemas psicosociales de los cuidadores principales incluyen tener una persona afectada en casa, el cuidador es su cónyuge, comportamientos exigentes de la persona cuidada como depresión, alteraciones del comportamiento, alucinaciones, problemas para dormir o alteraciones para caminar y aislamiento social. . [245] [246] Con respecto a los problemas económicos, los cuidadores familiares a menudo renuncian al trabajo para dedicar un promedio de 47 horas a la semana a la persona con EA, mientras que los costos de cuidarlos son altos. Los costos directos e indirectos de cuidar a alguien con Alzheimer promedian entre $ 18,000 y $ 77,500 por año en los Estados Unidos, según el estudio. [237] [239]

La terapia cognitivo-conductual y la enseñanza de estrategias de afrontamiento, ya sea individualmente o en grupo, han demostrado su eficacia para mejorar la salud psicológica de los cuidadores. [15] [247]

Medios de comunicación

AD ha sido retratado en películas como: Iris (2001), basada en las memorias de John Bayley sobre su esposa Iris Murdoch; [248] The Notebook (2004), basada en la novela homónima de 1996 de Nicholas Sparks ; [249] Un momento para recordar (2004); Thanmathra (2005); [250] Memories of Tomorrow (Ashita no Kioku) (2006), basada en la novela homónima de Hiroshi Ogiwara; [251] Lejos de ella (2006), basado en Alice Munro 's cuento ' El oso venía sobre la montaña '; [252] Still Alice (2014), sobre un profesor de la Universidad de Columbia que tiene la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, basada en la novela homónima de 2007 de Lisa Genova y con Julianne Moore en el papel principal. Los documentales sobre la enfermedad de Alzheimer incluyen Malcolm y Barbara: A Love Story (1999) y Malcolm and Barbara: Love's Farewell (2007), ambos con Malcolm Pointon . [253] [254] [255] También ha sido retratado en la música por The Caretaker en Everywhere at the End of Time , una serie de álbumes donde cada álbum representa una etapa específica de la enfermedad. [256]

Tratamiento y prevención

En la década 2002-2012, se evaluaron 244 compuestos en ensayos de Fase I, Fase II o Fase III, y solo uno de ellos ( memantina ) recibió la aprobación de la FDA (aunque otros aún estaban en proceso). [257] Solanezumab y aducanumab no demostraron eficacia en personas que ya tenían síntomas de Alzheimer. [ cita médica necesaria ] [258]

A principios de 2017, se suspendió un ensayo de verubecestat , que inhibe la proteína beta-secretasa responsable de crear la proteína beta-amiloide, ya que un panel independiente no encontró "prácticamente ninguna posibilidad de encontrar un efecto clínico positivo". [259] En 2018 y 2019, fallaron más ensayos, incluido el aducanumab, que redujo las concentraciones de beta amiloide, lo que llevó a algunos a cuestionar la validez de la hipótesis amiloide. [ cita médica necesaria ] [260] [261]

El ratón de senescencia acelerada (SAMP8) es un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer (EA) en el que se sobreproduce la proteína precursora amiloide (APP). Los ratones desarrollan alteraciones de la memoria temprana y altera la barrera hematoencefálica, lo que provoca una menor expulsión de la proteína β-amiloide del cerebro. Tiene un marcado aumento del estrés oxidativo en el cerebro. Se ha demostrado que los medicamentos que reducen el estrés oxidativo mejoran la memoria. Los tratamientos que reducen el β-amiloide (antisentido de la APP y los anticuerpos del β-amiloide) no solo mejoran la memoria, sino que también reducen el estrés oxidativo. Se ha demostrado que las desviaciones iniciales en el daño peroxidativo de los lípidos favorecen la disfunción mitocondrial como desencadenante de la sobreproducción de β-amiloide en esta cepa de ratón AD. Este proceso genera un aumento de beta amiloide, que daña aún más las mitocondrias. [262]

La investigación sobre los efectos de la meditación en la preservación de la memoria y las funciones cognitivas se encuentra en una etapa temprana. [263] Una revisión de 2015 sugiere que las intervenciones basadas en la atención plena pueden prevenir o retrasar la aparición del deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer. [264]

La dieta cetogénica es una dieta muy alta en grasas, adecuada en proteínas y baja en carbohidratos que se usa para tratar la epilepsia refractaria en los niños. Diseñado para imitar algunos de los efectos del ayuno, seguir una dieta cetogénica conduce a niveles elevados en sangre de moléculas llamadas cuerpos cetónicos : un estado metabólico conocido como cetosis . Estos cuerpos cetónicos tienen un efecto neuroprotector sobre las células cerebrales envejecidas, aunque no se comprende completamente por qué. La investigación limitada en forma de ensayos preclínicos (ratones y ratas) y ensayos clínicos (humanos) a pequeña escala, ha explorado su potencial como terapia para trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. [265]

Infecciones

El virus del herpes simple, HSV-1, se ha encontrado en las mismas áreas que las placas amiloides. [266] Esto sugirió la posibilidad de que la EA pudiera tratarse o prevenirse con medicamentos antivirales . [266] [267] Los estudios de antivirales en cultivos celulares han mostrado resultados prometedores. [268] Un estudio de 2021 de 265.172 sujetos en Suecia durante un período de 12 años encontró que los pacientes con diagnóstico de herpes no tratados con medicamentos antivirales tenían un 50% más de riesgo de demencia que los controles, pero el tratamiento con medicamentos antivirales redujo la incidencia en un 25%. [se necesita fuente no primaria ] [269]

También se ha descrito la infección por hongos del cerebro con EA. [270] Esta hipótesis fue propuesta por el microbiólogo L. Carrasco cuando su grupo encontró una correlación estadística entre las micosis diseminadas y la EA. [271] El trabajo adicional reveló que la infección por hongos está presente en diferentes regiones del cerebro de los pacientes con EA, pero no en los individuos de control. [272] [273] Una infección por hongos explica los síntomas observados en los pacientes con EA. La lenta progresión de la EA encaja con la naturaleza crónica de algunas infecciones fúngicas sistémicas, que pueden ser asintomáticas y, por lo tanto, pasar desapercibidas y no tratadas. [272] Las hipótesis fúngicas también son compatibles con algunas otras hipótesis establecidas de la EA, como la hipótesis amiloide, que puede explicarse como una respuesta del sistema inmunológico a una infección en el SNC , [274] [275] [276] según lo encontrado por R Moir y R. Tanzi en modelos de ratón y gusano de AD.

Diagnóstico

Se ha hecho énfasis en la investigación del Alzheimer en diagnosticar la afección antes de que comiencen los síntomas. [277] Se han desarrollado varias pruebas bioquímicas para permitir una detección más temprana. Algunas de estas pruebas implican el análisis del líquido cefalorraquídeo para determinar las concentraciones de beta-amiloide, proteína tau total y proteína tau 181P fosforilada . [278] Dado que extraer LCR puede ser doloroso, se evitan las extracciones repetidas. Un análisis de sangre para miARN circulatorio y biomarcadores inflamatorios es un indicador alternativo potencial. [278]

Una serie de estudios sugiere que la ruptura de la barrera hematoencefálica relacionada con el envejecimiento puede ser la causa de la EA, y concluyen que los marcadores de ese daño pueden ser un predictor temprano de la enfermedad. [279] [280] [281]

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